华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。 华法林的药理作用及使用方法 华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。 首次使用华法林的剂量为5~20 mg,此后每天的维持剂量为2.5~7.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%~30%,INR维持在2.0~3.0。 开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR维持在2.0~3.0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。 因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。 影响华法林抗凝作用的因素 1. 与华法林有协同作用的因素 氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。 大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。 但与此相反,美国一项研究表明,服用华法林者加用阿奇霉素后,未见INR有显著变化。虽然如此,对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。 曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后1~4天,INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示,19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后,仅2例INR显著升高(分别升至6.0和7.3),而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示,曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此,用华法林治疗的患者加用曲马多后,应在最初几天至1周内密切监测INR,以防出现严重凝血异常。 鱼油 鱼油是一种 -3 多不饱和脂肪酸,其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能,从而使血小板内血栓素A2的含量降低。此外,其还可降低Ⅶ因子水平,因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。 抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,INR值会显著升高。在抗凝治疗过程中,INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代表凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的活性降低,但在极少数情况下,非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。此时,可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。 遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶,这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。 另有个案报道称,阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。 2. 减弱华法林抗凝作用的药物 西洋参 美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示,西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。 利巴韦林 瑞典的Schulman报告,1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术,长期服用华法林治疗,并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现,该患者的华法林用量需增加40%才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚,但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。 华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此,如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方案。因治疗需要加用其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。 长期服用华法林的并发症 出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应,但除外致死性事件后,华法林并未使很多患者出现长期后遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚Monash大学Johnson等的一项研究表明,在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。研究者对228例年龄≥76岁房颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为28个月,其中男性占42%,平均年龄81.1岁。结果显示,共有41例患者发生53次大出血,年大出血发生率达10.0%,其中24次(45.3%)为危及生命的大出血,5次(9.4%)为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2.6%。 出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发生其他出血性疾病(如颅内出血等),就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30天内的死亡率高达50%,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等)加以纠正起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院Meschia等报告,可静脉推注重组凝血因子Ⅶa,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子Ⅶa,从发病至给药平均时间间隔为6.2小时。结果,重组凝血因子Ⅶa很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的2.7降至1.08。除2例患者在住院期间死亡外,其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。 男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示,长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对4461例长期服用华法林(用药时间≥1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒等。 软组织坏死 20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道。
作者:张强医生集团 血管外科首席专家 张强医生华法令作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、心脏瓣膜置换手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法令的优点。但是,不少医务人员对华法令缺乏系统的了解,在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药,可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。在讨论规范使用华法令之前,必须对这个药物做一个初步的了解。华法令的英文名称Coumadin,中文翻译:华法令、华法林。化学结构:3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的。二是华法林在抗凝的同时,还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲,华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展,抑制在血栓的基础上形成新的血栓,抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。华法令的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值,因此妊娠妇女慎用华法令。但人乳汁中未发现有华法林存在,因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。使用华法令最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应(国际标准化比值INR)关系变异很大,受许多因素影响,因此需要严密监测。按照理论来说,华法令影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性,因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响(凝血酶原时间,PT)来调整剂量。但是,临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源,每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同,这样即便同一份血浆,使用不同的试剂测得的PT不同,无法比较和进行标准化,不便于临床诊断和用药监测。因此,临床上使用标准化了的PT,即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天,此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6~8h),应用华法林后,因子VII和蛋白C水平很快下降,此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子VII的水平,此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平,因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素,两者交叉至少4日后才可停用肝素类(最好维持INR于治疗范围两日以上),以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。下面介绍一下华法令的用药和剂量调整技巧和经验。华法令使用的目标INR值为2.0~3.0为好。大于75岁的老年人和出血的高危患者,应从2~2.5mg开始,每天一次口服,目标INR可以维持在1.6~2.5。华法林的初始剂量一般建议为3mg,不推荐更大的起始剂量,因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量,要从大剂量逐步减达至达到目标INR的较小剂量,这样不但风险增大,还增加了调整剂量的难度,被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量,否则可能使蛋白C活性下降,造成一过性高凝状态,甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR,如果此时INR在1.5以下,应该增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待7天后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大,可以增加1mg/d。经验证明,起始剂量2mg过小,会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数,这会增加病人的心理负担和经济负担。根据INR值确定下次服用的华法令剂量,第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次,直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围),每4周查一次INR。如遇INR过高或过低,或由于某种原因改变了华法令的剂量,应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值,每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前,应仔细寻找INR发生变化的原因,并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定,偶尔出现INR增高的情况,只要INR不超过3.5~4.0,可以暂时不调整剂量,3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。影响INR的因素有许多,包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药,都会使INR发生变化,因此为保证用药的安全和有效,必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题,用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握,应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时,如感冒病人服用阿司匹林,因故停用药物或者服药不规则时,应额外多做几次INR,以便及时调整药物剂量,维持INR在治疗的目标范围以内。某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。这些药物有:(一)广谱抗生素:抑制肠道菌群,使体内维生素K含量下降,增强口服抗凝药物的疗效;(二)抗血小板药物如阿司匹林:可与口服抗凝药物有协同作用,出血副作用增加;(三)水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白,使血浆华法令的浓度增高,作用增强;(四)水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢,使口服抗凝药物的作用增强;(五)巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶,增加华法令的代谢,使其作用减弱;(六)口服避孕药物有可能增加凝血活性,使华法令的作用减弱。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍,对华法令的反应增强。高代谢状态,如甲状腺功能亢进,增加凝血因子的代谢,增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效,从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度,病人有必要保持饮食的相对平衡,尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下:老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人,而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强,适当减量可产生一样的抗凝效果。华法林的应用应该严格掌握适应症,排除可能的禁忌症,多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄,身体状况,患病史,治疗和用药史,生活习惯,尤其是否有血液病和出血病史,尤其需要了解是否存在出血的高危因素,如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规,尿和便常规和潜血,必要时进行其他相关检查,如脑CT检查和胃镜检查等。华法林应用得当虽然也很安全,但在医生没有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具备监测INR条件的地方不要用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林,国外的研究证明这种方法抗凝效果差,但是出血风险并不会降低。INR增高或出血的情况如何处理呢?一下方法供参考:据观察,INR中度升高(4.0~10.0),1.0~2.5mg维生素K1口服,可在24小时内使升高的INR迅速下降。1.如果INR大于目标值,但小于5.0,无出血,又不需要快速恢复INR(如手术),那么可只减少剂量或停药一次,INR恢复目标值后减量应用;轻度INR升高甚至不用减量。2. 如INR在5.0以上,小于9.0,没有明显出血,有两种处理方法:一种方法是,如果没有其它引起出血的危险因素,停华法林1~2次,INR恢复到目标值后,重新减量口服;如病人存在出血的其它的危险因素,应在停一次华法林的同时,口服维生素K1 1~2.5mg;如果需要快速逆转INR,如手术或拔牙,可口服维生素K1 2~4mg,以期使INR在24小时内明显下降,如果仍然很高,可再口服维生素K1 1~2mg。3.如果INR超过9.0,临床没有出血,应口服大剂量的维生素K1 3~5mg,以期在24~48小时内使INR明显降低,如需要可重复口服维生素K1;如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20,那么应静脉注射维生素K1 10mg,适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物,维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林(INR 2.0~3.0)后,大约需要4天INR才能恢复至正常水平。虽然华法令是应用最为广泛的抗凝剂,但是在以下情况仍被视为使用禁忌症:(1)妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血,一般情况下,华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要,对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况,慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小,6~12周禁忌应用华法林,如必须抗凝,应改为肝素或者低分子肝素,12周以后可以使用华法林。(2)近期或打算进行下列手术:1.中枢神经系统2.眼部手术3.大的创伤性手术(3)出血或者出血倾向1.胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2.血液系统疾病3.视网膜疾病4.脑出血5.颅内动脉瘤6.主动脉瘤或者主动脉夹层7.心包积液8.细菌性心内膜炎(4)先兆流产、先兆子痫和子痫(5)缺乏PT/INR监测设备(6)无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合(7)经常晕厥或不易控制的癫痫,经常摔倒或步态不稳,易引起外伤(8)腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作(9)重度高血压或血压不能控制(10)对华法令或其他双香豆素类过敏者(11)从事激烈碰撞运动或是工作环境者最后要强调的是:华法令的规范使用,应该成为血管外科医生必须掌握的临床技能,也是对病人治疗效果和用药安全性的高度负责。